NatureOutlook：口腔菌群与牙病之间有着怎样的关系？

编者注

科学家们很早就认识到口腔微生物与口腔健康密切相关。 然而，过去人们常常认为口腔内的微生物是口腔疾病的杀手。 然而，最近的研究表明，健康的口腔菌群可能对维持口腔健康至关重要。 。 那么口腔菌群与牙齿疾病有什么关系呢？ 不同人的口腔菌群有何特点？

今天，我们共同编写了一篇有关口腔菌群的文章，发表在《自然展望》杂志上。 希望本文能给相关行业专业人士和读者带来一些启发和帮助。

微生物组和口腔健康

1924 年，英国牙医 J. Kilian Clarke 在龋齿部位发现了这种微生物，并声称它是罪魁祸首，变形链球菌首次被认为是导致龋齿的原因。

由于这种细菌很容易在口腔外培养和研究，因此科学家们在接下来的几十年里积累了越来越多的证据来支持这一有罪判决：变形链球菌善于粘附在坚硬的牙齿表面； 饮食中的糖； 它会产生大量的酸——事实上，它在酸性环境中生长，“酸”会在牙釉质上造成孔洞。

到 1960 年，许多牙医认为变形链球菌是龋齿（蛀牙）的原因。 20 世纪 70 年代中期，科学家开始利用这种细菌开发龋齿疫苗。 然而，这些研究人员并不知道疫苗的开发正朝着错误的方向发展。 事实证明，变形链球菌不会单独损害牙齿。 它实际上得到了其他微生物的帮助。

自从列文虎克在 17 世纪末报告从他的口腔内部刮取活细菌并在早期显微镜下观察到它们“移动得非常漂亮”以来，几个世纪以来，科学家们一直意识到口腔中微生物的存在。 ”。

然后，科学家们培养了尽可能多的口腔细菌，并研究了特定细菌的特征，并将口腔疾病归咎于某些微生物。

但在过去的20年里，随着第二代基因测序技术变得更加普及，再加上创新的成像工具，科学家们现在有了其他方法来检查口腔微生物。 研究人员可以确定口腔中存在哪些微生物、它们如何组织和结构以及它们对人类健康的功能。

对口腔微生物群的研究正在改变人们长期以来对微生物如何促进牙齿健康和整体健康的看法。 利用口腔微生物群落改善口腔和整体健康的新方法可能指日可待。

口腔菌群的结构和群落

尽管微生物在进食、呼吸或咬指甲时被引入口腔，但口腔菌群的成员保持稳定。

并非所有微生物都能在口腔环境中生存，但平均而言，每个人的口腔中“生活”着约 250 种微生物 1 ，它们来自于记录在案的约 700 种口腔常驻微生物 2 。 这些物种可以逃避唾液对微生物的防御，并适应生活在温暖、潮湿且经常沐浴在氧气中的环境中。

然而，仔细观察就会发现，口腔菌群并不是统一的生命集合，而是由口腔不同部位的菌群组成的。 无论是最常研究的唾液或牙菌斑，还是口腔内的其他区域，如舌头、脸颊、上颚、喉咙或扁桃体，这些微生物似乎都是它们所占据的领域的专家。

马萨诸塞州伍兹霍尔海洋生物实验室的微生物生态学家杰西卡·马克·韦尔奇说：“口腔中相距仅几毫米的不同位置是完全不同微生物群的栖息地。” 她和她的几位同事想知道细菌如何适应每个生态位以及它们如何茁壮成长。 “我们想了解这些细菌如何协同工作以及它们如何相互作用，为了了解这一点，我们必须研究空间结构。”

马克·韦尔奇 (Mark Welch) 的同事加里·鲍里西 (Gary Borisy) 是马萨诸塞州剑桥市福赛斯研究所的细胞生物学家和成像专家，他帮助开发了一种显微镜方法，该方法使用光谱荧光同时对 15 个或更多物种进行成像。 对多种细菌进行成像3。

他和马克·韦尔奇使用这种技术来观察牙菌斑，这是一种由微生物组成的生物膜。 这些微生物将自己组织成刺猬状的排列：丝状细菌相互堆叠，形成占主导地位的脊柱状结构，其他生物体则挤压在脊柱之间。

虽然这个过程发生在健康的口腔中，但其他研究表明，微生物物种组成和生物膜的物理结构在从健康到疾病的过渡过程中会发生变化。

阿姆斯特丹自由大学和阿姆斯特丹大学的口腔微生物生态学家 Egija Zaura 表示，20 世纪 90 年代初她接受牙科培训时，就被告知口腔生物膜是有害的。 现在这种观点已经改变——它的好坏似乎取决于生物膜含有哪些微生物。

扎乌拉说，考虑到刷牙对口腔健康有明显的好处，定期刷牙以去除生物膜（至少对于摄入大量淀粉和糖的人来说）必然会对口腔菌群产生积极的整体影响。 微生物群落的长期稳定性支持生物膜中存在的任何促进健康的微生物在刷牙后重新生长并保护牙齿免受下一次酸洗的可能性。

一项研究表明，牙周炎患者在专业牙齿清洁后获得了不同的生物膜，其中微生物种类更加丰富 4 。

口腔微生物如何促进健康

现在很清楚，健康口腔中的整个微生物群落协同工作，为人类宿主提供服务。 一些常驻微生物，例如唾液链球菌，具有抑制炎症的能力 5 。

细菌群落的成员还有助于调节口腔的酸度：没有蛀牙的人体内的微生物可以将饮食中的精氨酸或尿素转化为氨，从而平衡 pH 值。 此外，细菌群落的代谢物有助于杀死口腔病原体。

然而，口腔中的微生物不仅仅支持口腔健康。 它们还将我们从水果和蔬菜中摄入的硝酸盐转化为亚硝酸盐，然后转化为一氧化氮，这有助于调节血压。

西班牙巴伦西亚 FISABIO 研究所的细菌遗传学家亚历克斯·米拉 (Alex Mira) 表示，很明显，随着人类的进化，人们（像许多其他哺乳动物一样）将饮食中的硝酸盐制造亚硝酸盐的工作外包了。 微生物存在于口腔中。 “我们的身体没有酶来做到这一点，”他解释道，“我们完全依赖口腔微生物。”

事实上，非处方抗菌漱口水会破坏有益的口腔微生物，从而干扰这一关键过程。 与牙膏不同，许多品牌的漱口水含有一种名为洗必泰的活性成分，可以杀死微生物。 米拉说，即使在十年前，牙科界的主导思想是人们需要通过尽可能多地去除口腔细菌来保持口腔“清洁”。

但现在，这被认为是愚蠢的——2020 年的一项研究表明，健康个体在用洗必太漱口后，其唾液菌群发生了显着变化，导致口腔中的酸度和亚硝酸盐含量增加。 6、血压下降，同时伴有血压升高。

重新审视牙病的罪魁祸首

直到最近，牙医还将不同的牙齿健康状况归咎于不同的微生物。 变形链球菌引起龋齿，牙龈卟啉单胞菌引起牙周炎，白色念珠菌引起口腔念珠菌病（俗称鹅口疮）。

“对于牙科疾病，我们深受这样一种观念的影响，即每种疾病都应该有一种致病微生物病原体，”米拉说。 20 世纪 90 年代末，当福赛斯研究所的科学家提出牙龈线以下牙菌斑中的微生物复合体可能导致牙科疾病时，研究人员开始改变他们对细菌在牙科疾病中的作用的看法。

弗洛伊德·杜惠斯特 (Floyd Dewhirst) 是福赛思研究所的牙医、药理学家和微生物学家，也是研究牙周病的科学家之一。 在廉价的 DNA 测序技术出现之前，他就认识到了口腔微生物组的重要性。

2000 年代初期，随着新一代测序技术的普及，Dewhirst 发现了该领域进展的一个障碍：即使研究人员能够通过独特的基因序列（16S rRNA 基因）区分不同的人类口腔细菌，他们也无法识别这些细菌。 命名细菌或了解它们与其他微生物的关系。 为此，他开发了一个综合数据库和临时命名系统——人类口腔微生物数据库，为该领域提供了重要资源。

杜惠斯特和其他人在该数据库上的工作使得对不同口腔部位菌群中的所有已知微生物进行编目成为可能，该项目成为人类微生物组计划的一部分，该计划是世界上第一个针对健康个体的微生物组研究。 该小组进行的大规模调查之一。

该研究项目包括来自口腔内九个区域的标本。 微生物组的组成确实因人而异，不幸的是，这项研究也排除了识别健康微生物组特征的可能性：每个区域的优势微生物往往是共享的，而次优势微生物则具有高度个体性。 化。

人类微生物组计划的数据证实，患有和未患有口腔疾病的人体内都存在口腔病原体。 当口腔疾病发生时，有时会涉及其他产酸细菌，例如双歧杆菌或乳酸杆菌。 后来的研究证实，不同个体的蛀牙与不同的微生物特征相​​关。

最新的理论认为，口腔微生物群落的变化使得通常由其他微生物控制的细菌变得有毒，从而导致口腔疾病。 “在健康的生态系统中，这些细菌是可控的，”米拉说。 “如果它们成比例地增加并改变它们的基因表达谱，它们就可以成为病原体。”

米拉和其他人写过口腔疾病是由多种微生物引起的。 他认为，迄今为止开发的龋齿疫苗尚未在临床试验中证明有用，因为它们针对的是单一微生物，没有模式和联系。

通过了解口腔微生物群落的知识可以解决的另一个难题是，为什么只有一小部分患者的牙龈炎（牙龈的轻度炎症）会发展为全面的牙龈疾病。 这可能是因为生物膜中存在的特定微生物比牙齿生物膜的存在或不存在更重要，因为患牙龈疾病的患者的口腔微生物与免疫系统的相互作用不同，当患者患牙周炎时会引发更多的微生物。 破坏组织的炎症。 一些微生物受益于炎症产生的生态位并繁衍生息，形成生态系统破坏和炎症的恶性循环。

将口腔细菌及其宿主视为同一整体生态系统的一部分，可以更全面地了解决定个人牙齿健康的因素。 在这种牙科疾病的新框架中，生活方式因素（例如吃甜食的频率或接触氟化物的频率）可能会对整个微生物群落施加压力，使其向健康或疾病的方向转变。 换句话说，生活方式很重要，但不是决定性因素。

相关研究发现，口腔微生物群的组成在越来越多的疾病和病症中发生改变，包括结直肠癌、类风湿性关节炎和阿尔茨海默病 7 。

这些疾病与口腔微生物群之间现有的因果关系可能需要一些时间才能弄清楚，但与此同时，科学家们正在研究口腔微生物群的变化是否可以可靠地预测疾病的病因或进展。 口腔微生物群由于其可及性和便利性，在寻找生物标志物方面具有重要意义。 此外，与肠道微生物群相比，饮食因素似乎对口腔微生物群的影响很小，因此口腔微生物群落的稳定性使其具有强大的生物标志物潜力。

田纳西州橡树岭国家实验室 (ORNL) 的一个项目正在使用世界上最大的超级计算机之一来处理来自不同身体部位（包括口腔菌群）的大量微生物群数据，以寻找可能导致帕金森病的基因。神经系统疾病的医学相关生物标志物，例如阿尔茨海默病和运动神经元疾病（也称为肌萎缩侧索硬化症，ALS）。

“牙周病中的微生物与阿尔茨海默病有关。我们能否找到帕金森病、ALS 和微生物之间的联系？” 橡树岭国家实验室的计算微生物学家 J. Chris Ellis 说道。 “目标之一是找到某人可能面临疾病风险的早期迹象。也许那时我们将能够开发新药来治疗或预防这些疾病状态。”

迈向牙科护理更美好的未来

目前牙齿保健的主要方法是手术和抗生素治疗。 但口腔菌群的研究可能会开创一个可以精确调节口腔微生物的新时代——甚至可能通过有目的地添加细菌来维持牙齿健康。

马克·韦尔奇说：“我们的目标是通过筛查人口腔中的侵袭性菌株并寻求用其他菌株取代它们来微调口腔菌群。” 然而，目前可用的益生菌可能无法胜任这项任务，因为口腔菌群对变化具有很强的抵抗力。

杜惠斯特说：“让外部细菌随机融入口腔菌群并不容易，因为它没有可以相互作用的生物粘附网络。”

米拉的研究小组已经确定了一种候选口腔益生菌，一种称为牙链球菌的细菌。 研究人员从没有蛀牙的人身上分离出的微生物有助于杀死口腔病原体——“dentisani”这个名字从拉丁语翻译过来就是“健康的牙齿”。

该团队目前正在解决输送这种棘手细菌的技术挑战，同时克服将这种益生菌推向市场的监管障碍。

另一种方法可能是改变口腔环境的化学成分，以阻止蛀牙和其他疾病的发展。 市场上已经有含有精氨酸的牙膏（它会产生氨并具有降低 pH 值的作用），但 Mira 认为下一个最接近的方法可能是使用益生元：例如，牙膏中的硝酸盐，无论是盐还是蔬菜提取物，都可以用于选择性地滋养某些细菌，以更好地支持健康。

Zaura 指出，预防性的、定期的牙科检查可用于采取更有针对性的预防策略。 她建议牙医可以像检查人牙齿的身体状况一样检查细菌菌群的活动。 这将使牙医能够识别患者的脆弱性并实施改变口腔微生物生态的策略，以避免口腔疾病和其他可能的疾病。

“通过关注您的口腔健康，”扎乌拉说，“您可以做很多事情来支持您的身体健康。”

参考：